Công dụng của Procalcitonin như một công cụ chẩn đoán nhiễm trùng huyết ở các đơn vị chăm sóc đặc biệt

TÓM TẮT

Giới thiệu/Mục tiêu: Nhiễm trùng huyết là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU). Chẩn đoán của nó thường phức tạp và là một thách thức lâm sàng thực sự. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá tính hữu ích của procalcitonin (PCT) như một dấu hiệu chẩn đoán nhiễm trùng huyết.

Phương pháp: Nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu này bao gồm 65 bệnh nhân nhập viện trong ICU. Dữ liệu nhân khẩu học và lâm sàng được thu thập theo một bảng thông tin cụ thể. Tất cả các bệnh nhân đều được đánh giá tình trạng viêm bao gồm PCT, protein phản ứng C quá mẫn (hsCRP) và công thức máu toàn phần. Điểm Đánh giá Suy tạng Tuần tự (SOFA) đã được tính toán. Bệnh nhân được phân loại thành nhiễm trùng (SOFA ≥ 2 điểm) và không nhiễm trùng (SOFA < 2 điểm). Đường cong Đặc tính hoạt động của máy thu (ROC) được sử dụng để đánh giá hiệu suất chẩn đoán của các thông số viêm. Kết quả: Trong số 65 bệnh nhân được thu nhận, 46 người đã bị nhiễm trùng huyết. Trong số các dấu hiệu viêm được nghiên cứu, PCT có khả năng phân biệt tốt nhất; diện tích dưới đường cong (AUC) của nó là 0,78, là cao nhất, tiếp theo là tỷ lệ bạch cầu trung tính trên tế bào lympho (NLR) và hsCRP với AUC thấp hơn nhưng có ý nghĩa tĩnh. Ngưỡng PCT tối ưu để chẩn đoán nhiễm trùng huyết là 4,5ng/ml với độ đặc hiệu là 83% và độ nhạy là 60%. Mối tương quan tích cực giữa nồng độ PCT và điểm SOFA cũng được tìm thấy (p=0,002).

Kết luận: Nghiên cứu này cung cấp thêm bằng chứng về hiệu quả của PCT trong chẩn đoán tình trạng nhiễm trùng ở bệnh nhân nhập viện ICU. Giá trị ngưỡng mới được thiết lập mang lại sự cân bằng tốt nhất giữa độ đặc hiệu và độ nhạy. Tính ưu việt của nó so với các dấu hiệu viêm thông thường đã được chứng minh

GIỚI THIỆU

Nhiễm trùng huyết là tình trạng rối loạn chức năng đa cơ quan đe dọa tính mạng do phản ứng kém với nhiễm trùng. Theo các báo cáo gần đây, tỷ lệ nhiễm trùng huyết được ước tính là khoảng 50 triệu trường hợp trên toàn thế giới hàng năm [1]. Nhiễm trùng huyết là một trong những nguyên nhân nhập viện thường gặp nhất, đặc biệt là ở các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU). Đây cũng là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở các khoa này, với tỷ lệ từ 25% đến 70% ở các dạng sốc nhiễm trùng nặng [2-4]. Chẩn đoán chính xác và sớm bằng liệu pháp kháng sinh thích hợp là rất quan trọng để đảm bảo tiên lượng tốt hơn cho bệnh nhân nhiễm trùng huyết [4-6]. Tuy nhiên, do cơ chế sinh lý bệnh nên việc chẩn đoán thường phức tạp và là thách thức đối với bác sĩ lâm sàng [7]. Theo truyền thống, cấy máu được coi là “tiêu chuẩn vàng” [2]. Nó cung cấp chẩn đoán đáng tin cậy về nhiễm khuẩn toàn thân và lựa chọn hiệu quả liệu pháp kháng sinh thích hợp. Tuy nhiên, sự chậm trễ cần thiết để thiết lập nhận dạng đó không có lợi cho việc thực hiện nó trong trường hợp khẩn cấp. Do đó, một số dấu ấn sinh học gây viêm đã được đề xuất làm phương pháp chẩn đoán thay thế, chẳng hạn như protein phản ứng C quá mẫn (hsCRP), pro-calcitonin (PCT) và một số interleukin (IL1 và IL6). Tuy nhiên, giá trị chẩn đoán và tỷ lệ chi phí/hiệu quả của chúng vẫn được đánh giá [2, 4, 6].

PCT là tiền thân trực tiếp của calcitonin, hormone hạ canxi máu chính. Nó là một polypeptide bao gồm 116 axit amin, chủ yếu được tổng hợp bởi các tế bào C của tuyến giáp, nhưng cũng ở mức độ thấp hơn bởi mô thần kinh nội tiết của các cơ quan khác như phổi và ruột [6, 8]. Trong những thập kỷ qua, PCT đã thu hút được sự quan tâm ngày càng tăng. Nó đã được đề xuất đặc biệt như một dấu hiệu sớm, nhạy cảm, cụ thể và đáng tin cậy của các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn. Việc định lượng nó cũng có thể được sử dụng để phân biệt nhiễm trùng cục bộ với nhiễm trùng toàn thân. Hơn nữa, nó có thể có giá trị tiên lượng đáng kể; mức độ của nó tương quan tích cực với mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng [6, 9]. Tuy nhiên, vẫn chưa có sự đồng thuận và định nghĩa nhiễm trùng huyết gần đây không liên quan đến bất kỳ dấu ấn sinh học tham chiếu nào. Hiệu suất chẩn đoán và giá trị ngưỡng của PCT để xác định tình trạng nhiễm trùng có thể xảy ra rất khác nhau giữa các nghiên cứu. Do đó, mục tiêu chính của nghiên cứu này là đánh giá PCT như một dấu hiệu chẩn đoán nhiễm trùng huyết ở các đơn vị chăm sóc đặc biệt và xác định giá trị ngưỡng mà chẩn đoán này có nhiều khả năng xảy ra nhất.

PHƯƠNG PHÁP

Bệnh nhân và thiết kế nghiên cứu Đây là một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu tại một trung tâm duy nhất được thực hiện tại Bệnh viện Frantz Fanon, Trung tâm Bệnh viện Đại học Blida, Algeria. Tất cả các bệnh nhân nhập viện ICU từ tháng 1 đến tháng 6 năm 2019 đã được xét nghiệm dấu hiệu viêm đều được đưa vào nghiên cứu này. Tiêu chí loại trừ là: tuổi <18, bệnh tim mạch, mang thai, lọc máu khi nhập viện, quá trình khối u hiện tại và tử vong trong vòng 48 giờ của việc nhập học. Những điều kiện loại trừ này được áp dụng vì chúng có thể liên quan đến sự tăng PCT không đặc hiệu mà không có tình trạng nhiễm trùng. Nghiên cứu này được thực hiện theo Tuyên bố Helsinki và được ủy ban đạo đức địa phương phê duyệt. Thu thập dữ liệu Một bảng dữ liệu được thiết kế đặc biệt đã được sử dụng để thu thập hồ sơ lâm sàng liên quan đến nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng. Bảng này bao gồm: thứ nhất: đặc điểm nhân khẩu học. Thứ hai: Ngày nhập viện, xuất viện và tử vong. Thứ ba: Hình thức nhập viện: nội khoa hoặc phẫu thuật. Thứ tư: các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng: đặt nội khí quản, thông khí, đặt ống thông trung tâm và các thiết bị khác. Thứ năm: Tiền sử bệnh cá nhân: tăng huyết áp và tiểu đường. Thứ sáu: Hồ sơ lâm sàng khi nhập viện: nhiệt độ cơ thể, tình trạng huyết động (tâm thu, tâm trương và huyết áp động mạch trung bình (SBP, DBP, MAP)), nhịp tim (HR), tình trạng hô hấp (nhịp thở, áp lực oxy một phần (PaO2), oxy hít vào phân suất (FiO2) và sử dụng thông khí nhân tạo), và tình trạng thần kinh (điểm Glasgow).

Định nghĩa và điểm cuối nhiễm trùng huyết Nhiễm trùng huyết được chẩn đoán theo định nghĩa của Nhóm đặc nhiệm mới do có sự thay đổi cấp tính trong tổng điểm Đánh giá suy cơ quan tuần tự (SOFA) ( ≥2 điểm) [10, 11]. Dấu ấn sinh học, phương pháp xét nghiệm và định nghĩa lâm sàngPCT được đánh giá bởi phương pháp xét nghiệm miễn dịch enzyme định lượng (VIDAS® PCT). Theo các giá trị tham chiếu được cung cấp bởi bộ xét nghiệm của kỹ thuật này, mức từ 0,05ng/ml đến 2ng/ml cho thấy khả năng nhiễm vi khuẩn rất cao. Tuy nhiên, nồng độ trên 2ng/ml rất gợi ý nhiễm trùng huyết nặng. Chúng cần được giải thích tùy theo bối cảnh lâm sàng. Ngoài PCT, tất cả các bệnh nhân tham gia cũng được xét nghiệm các dấu hiệu viêm sau: hsCRP được đo bằng phương pháp đo độ đục miễn dịch trên Selectra Pro M®, tổng công thức máu trên Sysmex® Hematology Máy phân tích, tập trung vào tổng số tế bào bạch cầu (WBC), bạch cầu trung tính (Neut), tế bào lympho (Lym), cũng như tính toán tỷ lệ Neut trên Lym (NLR). Đánh giá sinh học được thực hiện bằng các phương pháp xét nghiệm thông thường trên Selectra Pro M®, bao gồm 1) đường huyết và các dấu hiệu chức năng thận: urê, creatinine huyết thanh và chất điện giải (natri và kali). 2) Dấu hiệu tình trạng dinh dưỡng: albumin và protein tổng số. 3) Men gan và các chất đánh dấu: bilirubin toàn phần (BT), lactate dehydrogenase (LDH), glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), glutamic pyruvic transaminase (GPT), γ-glutamyl transferase (GGT) và phosphatase kiềm (ALP). Tất cả các dấu hiệu sinh học được đánh giá khi nhập viện và đánh giá trong khoảng thời gian 48 giờ. Tất cả các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm được thực hiện tại cùng một trung tâm. Các thông số lâm sàng được ghi lại thường xuyên bao gồm xác định PaO2, FiO2 và đo huyết áp tâm thu và tâm trương (SBP và DBP), huyết áp động mạch trung bình (MAP) và điểm Glasgow.

Điểm SOFA được tính bằng cách đánh giá, theo các khuyến nghị, số lượng và mức độ nghiêm trọng của rối loạn chức năng cơ quan trong sáu hệ thống: hô hấp, đông máu, gan. Tim mạch, thận và thần kinh [12]. Chẩn đoán nhiễm trùng huyết được thực hiện khi điểm SOFA > 2 điểm. Tiên lượng được phân tầng trong vòng 24 giờ kể từ khi nhập viện bằng cách sử dụng điểm Đánh giá Sinh lý Cấp tính và Sức khỏe Mãn tính II (APACHE II). Điểm này có 15 thành phần trong đó hệ thống tính điểm từ 1 đến 4 được chỉ định tùy theo độ lệch của nó so với giá trị bình thường [4, 9]. Phân tích thống kê Các phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm SPSS®, phiên bản 23. Các biến định lượng được biểu thị bằng phương tiện ± độ lệch chuẩn và được so sánh bằng t- test của Sinh viên. Trong phân tích đơn biến, các biến định tính được biểu thị dưới dạng tần số và được so sánh bằng phép thử Chi2. Thử nghiệm Spearman’s Rho không tham số được sử dụng để kiểm tra mối tương quan giữa các dấu hiệu viêm và chỉ số phân tầng. Để đánh giá hiệu suất của các dấu ấn sinh học gây viêm trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết, các đường cong Đặc tính hoạt động của máy thu (ROC) đã được xây dựng; diện tích dưới đường cong (AUC) được so sánh với diện tích của điểm SOFA. Điểm cắt của từng thông số được chọn theo sự cân bằng tốt nhất giữa độ nhạy và độ đặc hiệu, được biểu thị bằng chỉ số Youden (IY).

KẾT QUẢ

Tỷ lệ mắc nhiễm trùng huyết Trong thời gian nghiên cứu, 73 bệnh nhân đã được ghi danh, trong đó có 8 bệnh nhân bị loại trừ. Sáu mươi lăm bệnh nhân được đưa vào phân tích này. Trong số đó, 46 người bị nhiễm trùng huyết, chiếm tỷ lệ mắc là 70,7% (Hình 1). Tỷ lệ tử vong chung trong 30 ngày là 58,4%, với tỷ lệ mắc cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết (34 bệnh nhân so với 04 bệnh nhân). , p= 0,001) (Hình 1)

So sánh các đặc điểm sinh học giữa các đối tượng có và không nhiễm trùng huyết. Các đặc điểm sinh học lâm sàng của đối tượng nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1. Có sự khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân có và không có nhiễm trùng huyết, đặc biệt đối với các dấu hiệu viêm. Thật vậy, những đối tượng bị nhiễm trùng huyết có nồng độ PCT, hsCRP và NLR cao hơn đáng kể. Những đối tượng này cũng có giá trị kali, creatinine và FiO2 cao hơn đáng kể. Ngoài ra, điểm APACHE II, được đánh giá khi nhập viện, cao hơn ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết, nhưng sự khác biệt này không đạt đến mức đáng kể. Mối tương quan giữa các dấu hiệu viêm và điểm mức độ nghiêm trọng: Kết quả phân tích tương quan được trình bày trong Bảng 2. PCT có mối tương quan tích cực và đáng kể với CRP, số lượng bạch cầu trung tính, NLR và cả điểm SOFA và APACHE II. Nó cũng tương quan đáng kể nhưng nghịch đảo với số lượng tế bào lympho. Tuy nhiên, không có mối tương quan giữa PCT và tổng số WBC. Hiệu suất của các dấu hiệu viêm trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết: Đường cong ROC được thực hiện để đánh giá hiệu quả của các dấu ấn sinh học viêm được nghiên cứu trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết. Kết quả được trình bày ở Hình 2 và Bảng 3

Trong số các dấu hiệu viêm được thử nghiệm, PCT cho thấy khả năng phân biệt nhiễm trùng huyết tốt nhất, với giá trị AUC cao nhất (0,78 [0,7-0,9]). NLR, với AUC là 0,74 [0,6-0,9], cho thấy khả năng chẩn đoán tương đương, tiếp theo là hsCRP với AUC thấp hơn nhưng có ý nghĩa tĩnh (AUC = 0,69 [0,6-0,8]). Tuy nhiên, WBC và bạch cầu trung tính không liên quan đến chẩn đoán nhiễm trùng huyết. Bảng 4 cho thấy giá trị ngưỡng của các dấu hiệu sinh học gây viêm khác nhau và hiệu quả chẩn đoán tương ứng của chúng (độ nhạy và độ đặc hiệu). Đối với PCT, ngưỡng tối ưu là 4,5 ng/ml cho phép chẩn đoán nhiễm trùng huyết với độ nhạy là 60% và độ đặc hiệu là 83% (IY=0,43). Ngưỡng tối ưu cho các dấu hiệu còn lại (NLR và hsCRP) là 7,49 và 94 mg/L. Độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 77%, 72% (IY=0,49) và 60%, 72% (IY=0,32).

THẢO LUẬN

Nhiễm trùng huyết, nguyên nhân tử vong hàng đầu ở ICU, là một biến chứng nghiêm trọng thường là thách thức lâm sàng để sàng lọc, đặc biệt là do tính phức tạp về nguyên nhân của nó [11]. Thật vậy, trong hầu hết các trường hợp, nhiễm trùng huyết là do nhiễm vi khuẩn. Tuy nhiên, virus, nấm và ký sinh trùng cũng có thể liên quan, do đó gây khó khăn cho việc đưa ra chẩn đoán chắc chắn trong trường hợp khẩn cấp [2]. Gần đây, các dấu hiệu sinh hóa, thích ứng hoàn hảo với tình huống khẩn cấp, đã được đề xuất làm công cụ chẩn đoán nhiễm trùng huyết. Trong số các thông số này, PCT là dấu hiệu hứa hẹn nhất, đặc biệt trong bối cảnh nhiễm khuẩn [2, 4, 5]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, PCT được cho là một công cụ chẩn đoán đáng tin cậy đối với bệnh nhiễm trùng huyết; giá trị ngưỡng là 4,5ng/ml đã được xác định, trên đó PCTh có hiệu suất đạt yêu cầu, với độ nhạy 60% và độ đặc hiệu là 83%. Điều này vượt xa chất lượng chẩn đoán của các dấu hiệu viêm được nghiên cứu khác (hsCRP và NLR). Các kết quả tương tự đã được báo cáo trong các nghiên cứu trước đây, ví dụ, trong nghiên cứu được thực hiện bởi Ljungstrom et al. để nghiên cứu hiệu quả của các dấu ấn sinh học gây viêm, riêng lẻ và kết hợp, trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết do vi khuẩn, các tác giả nhận thấy rằng PCT, với AUC là 0,68, là một yếu tố dự báo nhiễm trùng huyết tốt hơn, so với CRP và NLR [9]. Các kết quả có thể so sánh cũng được báo cáo trong nghiên cứu của Jemsa J và cộng sự, so sánh độ chính xác trong chẩn đoán của PCT và CRP ở những bệnh nhân nhập viện chăm sóc đặc biệt. Các tác giả nhận thấy rằng PCT là chất đánh dấu tốt nhất với AUC là 0,92 so với 0,81 đối với CRP. Tuy nhiên, ngưỡng PCT thấp hơn nhiều so với ngưỡng được thiết lập trong nghiên cứu của chúng tôi. Thật vậy, các tác giả đã phát hiện ra rằng trên ngưỡng 0,42ng/ml, PCT có thể dự đoán nhiễm trùng huyết với độ nhạy 96% và độ đặc hiệu 79% [4]. Tương tự, Harbarth et al. đã so sánh độ chính xác chẩn đoán của PCT với IL-6 và IL-8 ở 78 bệnh nhân nhập viện chăm sóc đặc biệt và đã chỉ ra rằng trên ngưỡng 1,1ng/ml, PCT mang lại hiệu quả tốt nhất.

với độ nhạy 97% và độ đặc hiệu 78% [13]. Trong một nghiên cứu khác của Müller B và cộng sự, bao gồm 101 bệnh nhân nhập viện chăm sóc đặc biệt, giá trị chẩn đoán của PCT được so sánh với lactates, IL6 và CRP, tính ưu việt của PCT cũng được chứng minh, nhưng ở giá trị ngưỡng. 2ng/ml, trên đó độ nhạy là 89% và độ đặc hiệu là 94% [14]. Trong một nghiên cứu gần đây hơn được thực hiện bởi Jekarl và cộng sự, bao gồm 282 bệnh nhân nhập viện cấp cứu vì nghi ngờ nhiễm trùng huyết, ngưỡng PCT thấp hơn được xác định là 0,18ng/ml; ngưỡng này có độ nhạy 84% nhưng độ đặc hiệu thấp hơn 46% trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết [15]. Sự khác biệt về độ nhạy quan sát được có thể được giải thích bằng phương pháp khác nhau được áp dụng bởi số lượng bệnh nhân được đưa vào nhưng chủ yếu là do định nghĩa nhiễm trùng huyết được chọn, khác nhau tùy theo từng nghiên cứu. Thật vậy, hầu hết các nghiên cứu được đề cập ở trên [13-15] đều sử dụng kết quả nuôi cấy vi khuẩn dương tính để chẩn đoán nhiễm trùng huyết. Trong trường hợp của chúng tôi, và do thiếu dữ liệu vi sinh, không loại trừ rằng một số bệnh nhân được phân loại vào nhóm không nhiễm trùng huyết đã bị nhiễm vi khuẩn mà không nhiễm trùng huyết. Điều này có thể làm tăng nồng độ PCT và do đó làm giảm hiệu quả chẩn đoán nhiễm trùng huyết. Trong những năm qua, định nghĩa về nhiễm trùng huyết đã phát triển rộng rãi; ngày nay, định nghĩa phổ biến nhất sử dụng tiêu chí điểm SOFA [11]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, điểm SOFA có mối tương quan chặt chẽ với PCT hơn so với các dấu hiệu viêm khác, do đó hỗ trợ sự liên quan của PCT như một công cụ chẩn đoán nhiễm trùng huyết. Phát hiện này phù hợp với kết quả được báo cáo bởi Luzzani A et al. trong nghiên cứu của họ, bao gồm 800 bệnh nhân được đưa vào đơn vị chăm sóc đặc biệt. Thật vậy, các tác giả đã tìm thấy mối tương quan đáng kể nhất giữa điểm SOFA và PCT (r=0,73 so với r=0,41 với CRP) [16]

Ngoài việc sử dụng nó trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết, một số nghiên cứu đã nhấn mạnh giá trị tiên lượng của PCT trong việc theo dõi bệnh nhân nhiễm trùng huyết, đặc biệt liên quan đến quyết định ngừng hoặc kéo dài điều trị bằng kháng sinh. Trong bối cảnh này, Kyriazopoulou et al. [17], trong một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gần đây, đã phát hiện ra rằng việc sử dụng ngừng kháng sinh sớm theo hướng dẫn của PCT đã dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong trong 28 ngày và xuất viện sớm. Các tác giả giải thích rằng việc sử dụng kháng sinh không đầy đủ và không hợp lý sẽ làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng đa cơ quan cấp tính, đặc biệt là suy tim mạch và thận [17]. Nghiên cứu của chúng tôi có một số hạn chế, đặc biệt là liên quan đến cỡ mẫu và thiếu dữ liệu vi sinh từ máu các mẫu cấy không được thực hiện thường quy, một phần vì hầu hết bệnh nhân đã được điều trị bằng kháng sinh khi nhập viện và cũng vì các xét nghiệm này không phù hợp với các trường hợp khẩn cấp. Một hạn chế khác là thiếu dữ liệu sẵn có về một số thông số sinh hóa có thể hướng dẫn chẩn đoán nhiễm trùng huyết do vi khuẩn, chẳng hạn như nồng độ lactate và bicarbonate. Do đó, cần có các nghiên cứu dài hạn hơn nữa để làm rõ mối quan hệ giữa các dấu hiệu viêm và cả khía cạnh chẩn đoán và tiên lượng của nhiễm trùng huyết trong môi trường bệnh viện.

KẾT LUẬN

Do tính phức tạp của nhiễm trùng huyết, sự đa dạng của nguyên nhân và các biến chứng của nó, nghiên cứu về các công cụ chẩn đoán sớm hiệu quả là rất quan trọng để đảm bảo quản lý bệnh nhân đầy đủ, đặc biệt là ở các đơn vị chăm sóc đặc biệt. Các dấu ấn sinh học trong huyết thanh cung cấp một công cụ nhanh chóng và thiết thực để chẩn đoán, kê đơn điều trị nâng cao và phân tầng đe dọa tính mạng, đặc biệt là ở các khoa cấp cứu. Nghiên cứu này cung cấp thêm bằng chứng về hiệu quả của PCT trong chẩn đoán tình trạng nhiễm trùng ở bệnh nhân nhập viện chăm sóc đặc biệt. Ngưỡng 4,5ng/ml cho thấy độ đặc hiệu cao hơn 20% so với báo cáo đối với hsCRP. NLR cũng được coi là một dấu hiệu đầy hứa hẹn, độ đặc hiệu của nó thấp hơn so với PCT, nhưng do thiếu PCT, nó có thể là một lựa chọn thay thế với tỷ lệ chất lượng/chi phí hợp lý. Hơn nữa, mối tương quan của nó với điểm mức độ nghiêm trọng có thể cho thấy chất lượng tiên lượng tiềm năng của nó.